再生障碍性贫血（AA）是自身免疫介导的骨髓衰竭综合征，其中，极重型/重型再生障碍性贫血（V/SAA）以严重的进行性贫血、出血和感染为主要特征，起病急，病死率高。对于不适合造血干细胞移植（HSCT）的患者，抗胸腺细胞球蛋白（ATG）联合环孢素A（CsA）为标准治疗方案。然而，该方案的血液学反应率仅70%左右，且完全缓解率不高。艾曲泊帕是一种小分子TPO受体激动剂，与造血干/祖细胞膜受体结合可促进其增殖分化，同时兼具免疫调节、诱导免疫耐受及鳌合祛铁作用，文献报告血小板生成素受体激动剂（TPO-RA）艾曲泊帕联合免疫抑制（IST）治疗初治SAA患者有效率高，而单药治疗难治/复发V/SAA患者可使40%~50%患者血象改善¹。

基于此，医脉通诚邀北京大学人民医院贾晋松教授接受采访，就SAA规范化诊疗及艾曲泊帕在SAA中的应用机制和前景发表真知灼见。

AA的确诊首要考虑患者的临床症状和体征，其临床表现包括贫血、感染、发热及出血，出血以皮下出血点最为常见，俗称紫癜。实验室检查在AA的确诊中起着至关重要的作用。首先进行血常规检查，重点关注以下三个指标：①中性粒细胞绝对值(ANC)<1.5×10⁹/L；②血红蛋白水平（HGB）<100g/L；③血小板计数（PLT）<50×10⁹/L。

骨髓穿刺也是确诊AA的关键检查，通过对患者骨髓不同部位和不同层面穿刺，可发现AA患者骨髓的造血整体呈现减少或重度减少的情况，主要表现为造血细胞减少，如红系、粒系和巨核细胞系的造血细胞明显减少或缺乏，而非造血组织细胞增多，如网状纤维细胞、浆细胞和肥大细胞。骨髓活检也从另一角度验证了AA患者的造血衰竭表现，主要表现为全切片增生减低、造血组织减少、非造血细胞增多、网硬蛋白不增加、无异常细胞。最后，对于AA的诊断，必须排除其他类型的疾病，包括先天性和其他获得性的继发性骨髓衰竭性疾病。只有符合上述条件才能确定AA的诊断。

一旦确诊为AA，还需要根据患者的骨髓造血容量和血细胞下降程度来确定其严重程度。SAA诊断标准为：（1)骨髓细胞增生程度<正常的25%；如≥正常的25%但<50%，则残存的造血细胞应<30%。（2)血常规需具备下列三项中的两项：ANC< 0.5× 10⁹/L；网织红细胞绝对值< 20× 10⁹/L；PLT< 20× 10⁹/L。(3)若ANC< 0.2× 10⁹/L，则诊断为极重型再生障碍性贫血(VSAA)。严重贫血、感染和出血是AA患者的主要症状，其中，严重出血是威胁AA患者生命的重要因素，一旦发生颅内出血或重要脏器出血，患者在短时间内可丧失生命。因此，应积极采取措施预防严重出血，主要包括：①成分血输注：红细胞输注指征一般为HGB<60g/L。存在血小板消耗危险因素（感染、出血、使用抗生素、ATG、抗淋巴细胞球蛋白（ALG）等）者或SAA预防性血小板输注指征为PLT<20×10⁹/L，病情稳定者为PLT<10×10⁹/L。发生严重出血者则不受上述标准限制，应积极输注单采浓缩血小板悬液。重症感染（如败血症患者）或ATG治疗期间，尽量维持PLT≥20×10⁹/L。因产生抗血小板抗体而导致无效输注者应输注人类白细胞抗原（HLA）配型相合的血小板。粒细胞缺乏伴不能控制的细菌和真菌感染、广谱抗生素及抗真菌药物治疗无效可考虑粒细胞输注治疗，建议连续输注3天以上。②保护性隔离：SAA患者应给予保护性隔离，有条件者应入住层流病房；避免出血，防止外伤及剧烈活动；提供必要的心理护理。③预防和治疗感染：口腔护理及高压无菌饮食，必要时可预防性应用抗真菌药物。欲进行移植及ATG/ALG治疗者建议预防性应用抗细菌、抗病毒及抗真菌治疗。造血干细胞移植后需预防卡氏肺孢子菌感染，如用复方磺胺甲唑（SMZco）。

对于不适合HSCT的SAA患者，ATG联合CsA的强化免疫治疗为标准治疗方案，但该方案的血液学反应率（HR）仅70%左右且没有进一步的提高，SAA的治疗长期处于瓶颈状态。

然而，随着TPO-RA的出现，ATG联合CsA联合TPO-RA治疗已经成为新一线治疗方案，并得到了循证医学的支持。通过回顾既往的数据可知IST治疗有效的预测因素包括：年龄小、病情较轻、网织红细胞绝对值>25×10⁹/L且淋巴细胞绝对值>1.0×10⁹/L、染色体异常+8或del(13q）、PIGA基因突变或阵发性睡眠性血红蛋白尿克隆、BCOR和BCORL1突变等²。随着TPO-RA的加入，提高了AA患者的HR，也提升了网织红细胞绝对值在（10~30)×10⁹/L的SAA患者的疗效，使这部分患者疗效与网织红细胞绝对值>30×10⁹/L的SAA患者疗效相当。因此，TPO-RA艾曲泊帕加用IST治疗是非常好的治疗策略，也是影响预后的积极因素。

国外的早期临床试验均证实了艾曲泊帕在难治复发SAA中的有效性。艾曲泊帕作用于跨膜区，可与内源性TPO协同作用，刺激残存造血干/祖细胞体内扩增，产生扩增体内残存造血干细胞的作用，同时兼具免疫调节、诱导免疫耐受及鳌合祛铁作用。因此，艾曲泊帕是多方面、立体复合的作用机制。通过NIH等权威临床研究以及国内临床试验的验证，艾曲泊帕已被证明对于难治复发SAA具有较好疗效，并且安全性良好。目前，艾曲泊帕已获得中国国家药品监督管理局（NMPA）批准，用于既往对IST缓解不充分的SAA患者。去年颁布的《再生障碍性贫血诊断与治疗中国指南（2022年版）》也已将IST联合TPO-RA方案确立为不适合移植SAA患者的一线治疗方案。因此，艾曲泊帕作为一种TPO受体激动剂，在SAA的治疗中具有不可替代的地位。

根据目前的治疗模式，SAA患者的治疗方案以年龄为划分依据，50岁以上的患者首选IST治疗，而对于这部分患者，艾曲泊帕与IST联合应用是一线治疗方案。对于50岁以下的患者，有合适的同胞全相合供者，HSCT是首选，若无合适的供者，IST联合艾曲泊帕也是一线首选方案。因此，可以预见艾曲泊帕在AA及SAA患者中均有良好的应用前景。