再生障碍性贫血（AA）是一种免疫介导的骨髓造血衰竭综合征，主要表现为贫血、感染、出血，具有起病急、病情重、进展快等特点^[1]。我国AA发病率为0.74/10万^[2]，其治疗一直是血液学领域的难题，研究者们进行了诸多探索。

随着促血小板生成素受体激动剂（TPO-RA）的上市和逐步应用，其与抗胸腺细胞球蛋白（ATG）、环孢素（CsA）免疫抑制治疗（IST）联合使用的临床疗效得到充分验证，无法满足移植条件的重型AA（SAA）患者的治疗已从两药时代进入了三药时代。基于此，医脉通特邀中国医学科学院血液病医院（中国医学科学院血液学研究所）张凤奎教授接受采访，就AA的治疗发展历程、TPO-RA联合IST治疗时代面临的新问题展开深入探讨。

过去，由于AA的发病机制尚未明确，其治疗方法主要是支持性治疗和造血干细胞移植。随着研究的不断深入，人们逐渐认识到免疫异常在AA的发病过程中起到了关键作用。异常的免疫激活可导致造血干细胞和祖细胞减少，从而影响血细胞的正常生成。

从20世纪80年代开始，人们开始使用免疫抑制剂如ATG、CsA治疗AA。20世纪90年代已经证明AA患者采用抗胸腺/淋巴细胞球蛋白（ATG/ALG）联合CsA的IST方案，疗效优于单用ATG和单用CsA，治疗有效率达到70%左右，5年生存率也提高到70%～80%^[3,4]。然而，这一疗效在随后的数十年内没有明显提高。

鉴于TPO-RA在原发免疫性血小板减少症（ITP）的治疗中取得成功，研究者开始考虑将TPO-RA引入AA的治疗。最初在难治性SAA患者中使用TPO-RA治疗的研究显示，约40%的患者获得至少一系血细胞反应。后续在美国国立卫生研究院（NIH）启动了TPO-RA用于SAA一线治疗的临床研究，发现在一线标准IST基础上加用TPO-RA可提高血液学反应率，改善血液学反应质量。不仅如此，在欧洲进行的前瞻性随机对照研究进一步验证了这一结果，研究比较了ATG+CsA vs. ATG+CsA+TPO-RA方案一线治疗初治SAA患者的疗效反应，结果显示，加用TPO-RA能够提高3个月的完全血液学反应率，而且可加速患者血液学反应的获得^[3]。因此，TPO-RA联合IST成为SAA患者的一线治疗方案之一。

总体而言，目前AA的治疗主要是造血干细胞移植和IST。除移植领域发展迅速外，IST方案的疗效也逐步得到了改善，由早期的ATG单药治疗、ATG与CsA联合治疗，到近年来的ATG、CsA和TPO-RA三药联合治疗。

对于AA治疗而言，过去的IST方案主要是针对免疫异常设计的，但由于患者的残存造血干祖细胞过少，针对免疫的IST优化方案没有明显改善治疗疗效。TPO-RA的出现，为AA患者带来了希望。TPO-RA不仅可通过作用于巨核细胞前体或巨核细胞上TPO受体，诱导巨核细胞增殖、分化与成熟，增加血小板的产生，还能通过与造血干/祖细胞表面的TPO受体结合，刺激AA患者体内的残存造血干/祖细胞增殖，同时兼有免疫调节、诱导免疫耐受的作用^[5]，有助于改善AA的IST治疗效果。

AA患者体内残存造血干祖细胞越多，IST治疗成功的概率就越大^[3]，在IST基础上加用TPO-RA可提高血液学反应的比率，帮助患者更快、更好地获得血液学反应。临床研究显示，我国自主研发的新一代TPO-RA海曲泊帕联合IST（ATG+CsA）用于SAA的一线治疗时，相较于单独使用IST提高了总缓解率和患者获得血液学缓解的速度^[6]。对于输血依赖非重型AA（TD-NSAA），海曲泊帕与CsA联合同样改善了治疗疗效，并且减少了疾病转化成SAA的风险^[7]。此外，海曲泊帕具有祛铁螯合作用，特别适合于伴有铁过载的AA患者。总体而言，这些进展使得AA的治疗方案更加多样化，为患者提供了更多的选择。

尽管现代医学在AA尤其是SAA的治疗上取得了进展，疗效较以往大幅提升，成功挽救了更多患者的生命，但整体疗效仍未达到理想水平。AA的治疗前提是快速且准确的诊断，从而确保患者能及时接受治疗，这要求医生对疾病有深入的了解，能够精准诊断，并在确诊后尽早制定合适的治疗策略，实施治疗，以保障治疗效果和患者的生命健康。

值得注意的是，药物治疗虽重要，但并不能解决所有患者的问题。对于那些病史较长、残存造血干祖细胞质量较差的患者，IST可能难以达到满意的治疗效果。另外，虽然部分患者病史较短，但病情进展迅速，伴随严重出血、感染等并发症，此时制定合适的治疗策略尤为关键。对于病情严重的患者，若评估认为IST可能无法及时起效，造血干细胞移植便成为挽救患者生命的一种相对更有效的治疗手段。

通常情况下，为保证治疗效果，选择IST的前提是患者体内残存造血干祖细胞的数量较多且质量尚好，而且越早开始治疗，患者获得的治疗效果往往更佳。鉴于此，在临床实践中，医生应在AA的早期阶段为患者启动适当且标准化的治疗。

近年来，AA的治疗取得了长足进步，疗效得以提升，患者的生存时间延长，生活质量得到较大改善。然而，这一领域仍蕴含着巨大的提升空间。

在造血干细胞移植方面，主要挑战包括如何有效降低移植失败率、减少急性和慢性移植物抗宿主病的发生，以确保移植成功并进一步改善患者的生存。因此，优化预处理方案及后续管理策略，成为造血干细胞移植领域亟待完善的重点内容。

药物治疗同样面临着诸多挑战。尽管在当前标准的三药联合方案下，患者的血液学反应率可达80%甚至以上，但仍存在未满足的需求。例如，完全缓解率有待提升，部分患者在获得血液学反应后可能出现疾病复发或疾病转化，转化为骨髓增生异常综合征、急性髓系白血病等疾病。解决复发问题是当前研究的热点之一，为降低复发风险，建议在获得血液学反应的患者中，缓慢减少CsA的剂量，并推迟停药时间。然而，对于疾病转化的问题，目前尚无有效方法。虽然二代基因测序提供了一些预测疾病转化的生物标志物，但这些技术尚不成熟。

从长远来看，AA的治疗目标不仅在于实现对患者的有效治疗，更在于在不复发、不发生疾病转化的基础上，使患者能够长期生存，这是医学不懈追求的方向与愿景。