再生障碍性贫血（AA）是一种骨髓造血衰竭（BMF）综合征。其发病率在我国为0.74/10万^[1]，其中重型再生障碍性贫血（SAA）患者经常出现危及生命的严重感染和（或）出血，因此其规范化的诊疗受到广泛关注。

SAA一线治疗仍待优化-IST联合促造血治疗可提高获益

SAA的治疗包括移植、IST[免疫抑制剂，包括环孢素（CsA）和抗胸腺细胞球蛋白（ATG）]、血小板生成素受体激动剂（TPO-RA）、支持治疗以及其它一些促造血治疗药物。IST联合促造血治疗是近十年来AA领域非常重要的进步之一，经NIH和RACE两个临床研究证实，已将IST联合TPO-RA方案确立为不适合移植SAA患者的一线治疗方案。目前ATG和ALG使用无年龄上限，对于>60岁SAA患者需评估合并症以及患者一般情况是否适合应用^[1]。

TPO-RA包括海曲泊帕、艾曲泊帕、阿伐曲泊帕、罗米司亭等，其中海曲泊帕在我国获批难治成人SAA适应证，艾曲泊帕在美国获批治疗初诊及难治SAA，其他TPO-RA的临床研究均正在进行，目前多为探索性治疗^[1]。

也有研究显示抗CD52单抗、他克莫司、雷帕霉素、环磷酰胺（Cy）等经典的免疫抑制剂对于难治、复发SAA有效。其他促造血治疗包括雄激素、重组人血小板生成素（TPO）、白细胞介素11（IL-11）、G-CSF等。近年来，我国在SAA患者治疗领域进行了广泛地探索，也积累了一些循证医学证据，尤其是在TPO-RA面世以后，SAA的疗效出现了里程碑式的进展^[1]。

另外，同胞间外周血干细胞移植（MSD-HSCT）目前仍被认为是SAA与输血依赖性非重型再生障碍性贫血（TD-NSAA）适合移植患者的首选治疗方案。对IST无效、适合移植但无人类白细胞抗原（HLA）相合同胞供者的SAA与TD-NSAA患者，也可采用替代供者移植^[1]。

AA是一种免疫介导的骨髓造血功能衰竭性疾病，其主要临床特点表现为外周血全血细胞减少和骨髓增生不足。目前，该疾病的致病机制主要涉及T淋巴细胞异常活化和功能亢进。因此，在治疗方面，IST和HSCT是主要的治疗手段，这两种治疗方式分别针对免疫亢进和造血干细胞异常。对于缺乏HLA完全相合的同胞供者或年龄>35岁的患者，大部分接受IST方案治疗。标准的IST方案为ATG联合CsA，患者的血液学应答率可达70%^[1]。

近30年来，学者对IST方案优化的一系列研究结果显示，无论是在标准方案中添加第三种免疫抑制剂（如霉酚酸酯或西罗莫司），或是使用阿仑单抗、大剂量环磷酰胺代替 ATG，均未能有效改善患者的血液学缓解率。骨髓造血干/祖细胞缺乏可能是限制IST疗效的因素^[2]。因此，如何使患者获得有效治疗、提高CR率、降低远期复发率，仍有待探索。

IST联合TPO-RA显著改善SAA患者血液学缓解率

TPO-RA通过结合TPO受体（TPO-R）激活细胞内信号转导通路，刺激造血干/祖细胞增殖，促进三系造血，在临床SAA患者的治疗中表现出良好获益^[3]。在此基础上结合标准免疫抑制治疗，患者可以获得更快、更好、更多的血液学缓解^[4]。

一项前瞻性研究对比了IST联合海曲泊帕治疗与仅接受IST治疗的疗效^[4]，研究结果显示，3个月时，海曲泊帕组的总体血液学缓解率（ORR）为46.9%，对照组为37.5%，p=0.35；海曲泊帕组的完全血液学缓解（CR）率为21.9%，显著高于对照组的5.2%，p=0.005。6个月时，无论是ORR还是CR率，海曲泊帕组均明显高于对照组（ORR，68.7% vs 50%，p=0.0066；CR率，34.4% vs 14.6%，p=0.015）。因此，海曲泊帕联合IST的疗效明显优于对照组，特别是在治疗六个月后效果更为显著。

此外，海曲泊帕组的患者达到血液学缓解的中位时间明显短于对照组，首次出现血液学缓解的中位时间分别为56天和77天；达到CR的时间分别为96天和214天。海曲泊帕组的患者也更快地达到血小板水平≥100×10⁹/L（中位时间88天vs207天，P=0.030）。研究期间未发现严重不良反应导致停药，证明了海曲泊帕的良好安全性，并且在随访末期未发现患者发生克隆性演变。值得注意的是，由于海曲泊帕保留了与艾曲泊帕相似的螯合铁剂结构，因此对于铁过载的患者，联合海曲泊帕治疗可增加治疗获益。

海曲泊帕肝脏毒性更低，带来强效安全治疗选择

在治疗SAA时IST的有效率通常约为70％左右^[1]，这意味着约有30%至40%的患者疗效不佳。近期的研究表明，引入TPO-RA后可显著改善治疗效果。因此，如果一线治疗中将TPO-RA与IST联合使用，治疗的有效率或可更高。

目前，国内已经上市了四种TPO-RA，包括海曲泊帕、艾曲泊帕、阿伐曲泊帕和罗普司亭。在选择治疗药物时，需要考虑到其疗效、安全性以及经济性，在相对基层的医院还需要考虑经济成本的问题。

在2023年的美国血液学会（ASH）会议上，进行了一项回顾性研究，纳入了109例SAA患者。其中，67例患者一线接受了海曲泊帕联合IST治疗，42例患者一线接受了艾曲泊帕联合IST治疗。研究结果显示，在3个月和6个月的治疗期间，两组患者的缓解率和首次缓解的中位时间没有统计学上的差异，表明两者的疗效相似。然而，在接受艾曲泊帕治疗的患者中，3个月和6个月时胆红素水平明显升高，而海曲泊帕组则没有观察到这种情况，两者之间的差异具有显著统计学意义（P < 0.001），表明海曲泊帕的肝脏毒性更低^[5]。

此外，在国内进行的单中心回顾性研究还比较了阿伐曲泊帕和艾曲泊帕在治疗难治性SAA中的疗效和安全性。研究结果显示，阿伐曲泊帕的不良反应发生率显著低于艾曲泊帕，分别为30%和53%，这一差异具有统计学意义（P=0.046）。两组患者中肝功能异常和肾功能异常的发生率相差约10%。在随访期间，两组患者的复发和克隆演变发生率没有显著差异^[6]。

足剂量治疗海曲泊帕可助力患者获益最大化

在我们中心较少使用6片（15mg）海曲泊帕起始治疗，一般为4片海曲泊帕作为起始剂量，主要是基于经济因素、肝毒性影响等因素。对于SAA或TD-NSAA患者，海曲泊帕总体安全性良好，但是在联合司坦唑醇或达那唑的肝功能影响仍有待研究，所以我认为需要尽量将海曲泊帕的剂量增加至6片，考虑到肝肾毒性的问题，后续应该相应地减少使用或不用司坦唑醇或达那唑，保证TPO-RA的足剂量使用。

林艳娟教授：在我们中心，SAA治疗策略的主要考虑因素有医保覆盖情况以及患者的病情。对于SAA，由于目前仅IST难治的SAA患者有医保覆盖，且这类患者通常需要住院治疗，这类患者我们会建议6片海曲泊帕起始治疗，如果患者因经济原因无法承受6片剂量，我们会根据实际情况将剂量减至四片，若患者接受程度良好，则建议继续使用6片剂量。

对于非重型再生障碍性贫血（NSAA）患者，我们的建议也会有所不同。总体来说，无论是SAA还是NSAA患者，期待海曲泊帕未来能纳入医保一线用药，帮助更多患者获益。

苏永忠教授：根据天津血液研究所张凤奎教授的前瞻性研究结果显示，接受15mg海曲泊帕治疗的患者，在6个月的治疗期内，ORR达到了68.7%。与此相比，剂量较少或者未使用足量的患者，其ORR仅为50%^[4]。这一结果表明，在治疗早期，足量足疗程的使用海曲泊帕，并将其作为一线治疗方案，对于SAA的患者是更佳的选择。

然而，在实际临床工作中，医生们面临着剂量选择的挑战。一些医生选择开具4片或6片的处方，在治疗过程中，医生会根据患者的耐受情况进行剂量调整。如果患者能够耐受，剂量可能会逐渐增加到6片；反之，如果出现不良反应等情况，剂量可能会减少至4片。因此，在实际临床操作中，还需根据患者的具体情况进行剂量调整。

多种创新疗法有待探索，新型靶点未来可期

最近的研究发现，再障性贫血患者的间充质干细胞（MSC）衍生的外泌体（Exos）功能受损，导致免疫异常，从而影响了SAA的发病过程。因此，Exos在严重感染或IST疗效不佳的患者中，可能具有指导意义。这部分患者是否可以考虑进行MSC的输注是未来值得研究的方向之一。

苏永忠教授：目前，关于MSC的输注已经展开了一些临床研究。我们采用的方法是进行脐带血的输注。在治疗过程中，将脐带血输注与IST和TPO-RA联合使用或可提高疗效，尽管目前还缺乏前瞻性研究的验证，相信未来该研究方向将会得到进一步的探索和挖掘。

周泽平教授：在新靶点的探索方面，我们注意到骨髓源性的巨噬细胞LAG3可能与AA的免疫发病机制相关。LAG3可能作为负性免疫调节分子，通过抑制功能异常亢进的免疫细胞，重新恢复或者维持免疫稳态，发挥对AA患者的挽救治疗作用。

此外，我们团队在今年针对SAA方面进行了一项研究，利用二代测序方法，对海曲泊帕治疗前后患者免疫组库的变化进行了分析。初步结果显示，海曲泊帕治疗不会促进异常克隆的形成。同时，我们的免疫组库研究表明，海曲泊帕治疗前后不会改变整体的免疫组库。这一研究为海曲泊帕在SAA'治疗中的作用提供了新的认识，为进一步深入了解其机制提供了重要线索