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重型再生障碍性贫血的非移植治疗

来源:互联网 编辑:yatao 浏览: 次 日期:2017年12月12日 关键字:重型再生障碍性贫血 非移植治疗
在过去的3年间,再生障碍性贫血(AA)患者通过异基因造血干细胞移植(HSCT)或马抗胸腺细胞球蛋白(HATG)和环孢素(CSA)的强化免疫抑制治疗(IST),获得了有效的造血恢复。虽然供体造血干细胞的成功植入是AA唯一明确有效的治疗

在过去的3年间,再生障碍性贫血(AA)患者通过异基因造血干细胞移植(HSCT)或马抗胸腺细胞球蛋白(HATG)和环孢素(CSA)的强化免疫抑制治疗(IST),获得了有效的造血恢复。虽然供体造血干细胞的成功植入是AA唯一明确有效的治疗,但因匹配供者的缺乏、与老龄和并发症有关的HSCT的异常毒性、过长时间等待合适的供者,许多患者无法进行HSCT。大部分接受IST的患者预后良好,此方法彻底改变了AA患者的结果。然而,试图通过更强烈的IST或增加造血生长因子,如促红细胞生成素或粒细胞集落刺激因子来改善IST反应率和(或)减少复发是无效的。难治性AA患者的治疗同样具有挑战性,经常导致转向移植。对于初始同种异体干细胞移植与IST的建议,取决于年龄、并发症、血细胞计数严重性和供体可用性。本文总结了关于使用艾曲波帕,一种小分子口服血小板生成素受体激动剂,治疗难治性和无效AA 患者的非常令人鼓舞的新发现。

 

在过去的10年中,主要关注于遗传性骨髓衰竭综合征的流行病学和病理生理学。本文提出了最近的研究结果,是关于雄激素对那些与端粒维持组分功能异常有关的先天性AA患者延长端粒和改善造血的能力。

 

一、SAA的诊断

 

全血细胞减少和中心骨髓活检低增生是AA的诊断要求,重型AA(SAA)的标准包括血液2系或3系符合中性粒细胞绝对数低于500/μL、网织红细胞绝对数低于60000/μL及血小板计数低于20000/μL。需要治疗通常提示疾病的严重。不幸的是,AA的诊断常会由于对疾病的不熟悉、尝试排除其他原因引起的血细胞减少、观察和等待血常规自行恢复而耽误。对于那些中性粒细胞绝对数低于200/μL或有感染并发症的急重型AA,紧急诊断和治疗显得尤其重要。

 

区别遗传性AA 与获得性AA在既往研究中已经讨论过,需要注意额外的异常造血,因为治疗方法和预后都不同。所有的AA患者都应进行范可尼贫血、GATA2缺乏和端粒疾病(也称为先天性角化不良)的评估,仔细询问家庭病史,进行体检及筛选相关的功能测定。很难对低增生骨髓增生异常综合征(MDS)和AA划分界限,对这2种疾病共同的病理生理学认识目前正在进行重大修订。在缺乏与WHO标准一致的MDS明显特征的个体中,不应基于年龄假定MDS的诊断:AA可发生在幼儿和老年人中。在MDS/急性髓性白血病(AML)通常突变基因中的体细胞突变可能存在。特别是在老年患者中,如同PIGA突变和拷贝中性的杂合性丢失,但目前这些遗传异常对AA的诊断价值尚未清楚。在没有发育异常或MDS相关细胞遗传学异常的情况下,仅根据是否存在特异性体细胞突变决定初始治疗方法是不恰当的。

 

二、SAA的初始治疗

 

有关SAA的标准IST治疗,HATG和CSA在30年前已经建立。世界范围大规模的研究报告显示,接受HATG和CSA治疗患者的一致血液学反应率为60%~70%。治疗反应被定义为血细胞计数的任何改善不再满足SAA的标准。大多数IST治疗的患者在3~6个月后开始起效,几乎所有有效的患者完全脱离输血,是否有效与长期生存密切相关。

 

为了提高IST的有效率,进行了一系列的临床试验。在HATG/CSA上增加额外的免疫抑制剂并未获益,如西罗莫司、麦考酚酸酯、大剂量糖皮质激素。更有效的免疫抑制剂被应用于一线治疗,如兔ATG、环磷酰胺、阿仑单抗,但它们并没有增强治疗反应,如环磷酰胺出现不可承受的毒性且无法阻止晚期事件,尽管在最初的报道中有反对的建议。兔ATG曾被寄予厚望,因为其与马ATG相比具有更强烈的淋巴细胞毒性,在一些难治或HATG治疗后复发患者的挽救治疗中取得成功。有研究回顾性比较兔和马ATG的疗效出现了复杂的结果,但美国国立卫生研究院(NIH)最终随机对照比较2种制剂的试验显示马ATG更有优势,兔ATG反应率低于马ATG(37%︰68%),兔ATG 毒性更大,且经兔ATG治疗生存的患者较少。


IST的晚期并发症包括IST治疗有效患者1/3的复发,通常表现为停用CSA后血细胞计数快速或持续下降。约有5%患者因阵发性睡眠性血红蛋白尿症克隆增多导致溶血而需要治疗。细胞遗传学异常的进展称为“克隆演变”,在长期随访患者中发生率为10%~15%。虽然一些细胞遗传学异常的临床意义不明确,7号染色体的缺失或部分缺失是最需要关注的远期事件,因其与进展为AML和高危MDS的实质性风险相关,并需要进行HSCT。应对所有IST治疗有效的患者在接受治疗6~12个月后进行随访,连续进行骨髓评估,并每年监测疾病进展。

 

治疗前因素可以预测结果。多元数据分析显示,年轻、较高的网织红细胞绝对数和淋巴细胞计数基线与6个月的血液学反应率呈正相关。儿童接受IST有很好的长生存,有效患者的存活率大约90%。IST治疗前非常严重的中性粒细胞减少症和侵袭性真菌感染是患者预后不良的独立因素,但由于支持疗法的发展和生存的改善,最近几年情况不再如此。在有些研究中,基线时用流式细胞仪发现外周血阵发性睡眠性血红蛋白尿症克隆,可能提示免疫应答紊乱,并且与IST治疗反应有关。但在其他研究中没有发现这种现象。在外周血白细胞中测量时,更短的治疗前端粒长度鉴定了更有可能发展细胞遗传学异常的高复发风险患者,以及具有更差总生存期的患者,最常见的与AA发展为MDS和AML相关的细胞遗传学异常,之前在骨髓细胞中显著进行性的端粒消耗提示减少的干细胞数量的增殖应激,从中可能出现非整倍体。

 

高通量测序显示,高达50%的AA患者存在克隆造血,1/3患者在髓系肿瘤中发现重现性获得性基因突变。这些突变中的一些或基因突变的集合,可以最终指导治疗分配,但应在临床试验的背景下尝试,而不是仅用于治疗决策。PIGA突变、阵发性睡眠性血红蛋白尿症的体细胞突变、BCOR/BCORL1突变与对IST反应良好和好的临床结果有关。DNMT3A、ASXL1和其他在AML或MDS中发现的基因,正在研究它们与预后不良的相关性。但目前它们对预后的影响还不清楚,需要进一步研究。

 

三、SAA的挽救性IST治疗

 

大多数SAA 患者的复发发生在IST治疗后2~3年,通常在CSA 停药或减量后。在1个IST治疗后儿童患者复发危险因素的回顾性队列研究中发现,低复发率和更慢的CSA 减药速度相关。SCHEINBERG等对评估缓慢减停CSA是否可以防止复发进行了研究,对IST有效的患者在6个月时开始逐渐减停CSA。结果显示,虽然5年复发率为33%,与历史经验(30%~40%)类似,但复发时间有所拖延(约1年)。复发动力学提示了CSA维持疗效的阈值剂量,应用长期、低剂量CSA的进一步研究正在进行。

 

复发患者再次使用全剂量的CSA 是无效的,IST后6个月失效的患者,提示改变治疗方案。可以根据年龄、并发症、移植需要的组织相容性供体的可用性将患者分层。重复1个疗程的IST是有效的选择,兔ATG显示出能够改善在经历初始HATG/CSA治疗的2/3复发和1/3难治患者的血常规。另外,阿仑单抗(不含CSA)也显示作为复发和难治的挽救治疗是有效的,挽救有效率与兔ATG相仿,阿仑单抗尤其适用于不能耐受CSA的患者。

 

四、艾曲波帕

 

虽然大多数AA 患者确切的病理生理学目前仍不清楚,但从临床和实验室研究的证据清楚表明进行性免疫介导的骨髓造血干细胞损伤,特别是造血干细胞和祖细胞(HSPC)作为主要机制造成AA相关的血细胞减少。急剧减少的HSPC池可以解释一些患者尽管重复使用IST,仍然全血细胞持续减少。因此,对那些看来治疗选择有限的患者,利用药物刺激HSPC的自我重生和增殖可能是一个合理的方法。然而在之前的研究中,与单用IST相比,增加造血生长因子如粒细胞集落刺激因子、促红细胞生成素并没有产生更高的有效率。

 

2008年,血小板生成素(TPO)受体激动剂艾曲波帕由美国FDA批准用于慢性免疫性血小板减少性紫癜的治疗。与其他可用的TPO受体激动剂相比,艾曲波帕是一种人工合成的口服生物可利用的分子,通过在跨膜结构域二聚化其2受体链而激活TPO受体C-MPL,不与内源性TPO竞争。许多证据支持TPO在造血机制中,除了作为主要的内源性因子控制巨核细胞生成血小板外,还具有其他多效性作用。C-MPL不仅在非常原始的HSPC表达,也是维持其在体内数量和多能干细胞表型的关键。在患者和动物模型中,遗传缺陷导致TPO/C-MPL功能丧失可造成HSPC数量和功能显著降低。此外,在体外单独TPO或与其他细胞因子结合可以刺激HSPC 增殖。TPO 水平在SAA已经很高,除非能达到非常高水平的TPO激动剂刺激,关于这一刺激通路的作用存在争议。

 

在这些观察的基础上进行了一项2期研究,探讨艾曲波帕是否可提高接受至少1次标准IST的难治性SAA患者的血小板计数。有36/43(84%)的患者接受过2次或更多的疗程。根据治疗免疫性血小板减少性紫癜的有效剂量,将艾曲波帕起始每日剂量设为50MG,然后每双周增加剂量至150mg的最大剂量。17/43(40%)患者在3~4个月产生血液学改善(主要终点),均在150mg剂量水平。起效的患者持续服用艾曲波帕直至达到疗效稳固的治疗标准(PLT>50×103/ml,HB>10G/dL,N>1×103/ml至少8周或直至在6个月内稳定)大多数有效患者有1系的造血改善,但也可见到多系起效的患者。

 

基线时网织红细胞绝对数为是否有效的唯一预测指标。对大多数有效的患者,持续应用艾曲波帕进一步提高外周血细胞计数,有7例患者出现3系改善。为了评估持久性,9例艾曲波帕疗效稳固的患者停药。到目前为止,除1例患者外,其余所有患者仍然停药并得到持续的血液学缓解,表明艾曲波帕正在促进HSPC池的扩大。

 

尽管与治疗免疫性血小板减少性紫癜时相比剂量更高,艾曲波帕在NIH 的SAA研究中耐受性很好。除了罕见的可逆的转氨酶升高,没有出现剂量限制性毒性。潜在关注的是经艾曲波帕治疗后克隆演变的比例,因为存在刺激HSPC休眠的异常基因的理论风险。在NIH 研究中,8例(19%)在使用艾曲波帕时发生细胞遗传学异常,这些患者大多是2次或更多次的IST治疗无效。7号染色体缺失或部分缺失发生在5例无骨髓发育不良的患者:4例成功进行移植,1例死于进行性血细胞减少。在2例有效的患者中出现13q-,1例无效的患者出现+8;这些患者均没有骨髓增生异常,已成功进行移植。1例未进行移植的患者发生7号染色体异常,8个月后重复检测显示染色体为正常核型。这些研究对象每周进行血常规检查,3个月后每6个月做1次骨髓检查。因此,有些克隆改变在临床表现前就可能检测到,故对克隆演变的历史和回顾性数据进行比较存在困难。最近,有研究艾曲波帕治疗血小板减少的高危MDS或AML患者的安全性和耐受性,在这个随机、安慰剂对照、双盲、多中心的研究中,治疗组与对照组的骨髓和外周血原始细胞数是相近的。除了随机研究,使用候选基因面板的二代测序技术进行现代基因测试,或全基因组/外显子测序,可能有助于更好地将AA患者未来的克隆演变的风险进行分层。在这之前,建议把艾曲波帕限制应用于经历了至少1次IST的患者,并需持续监测患者的细胞遗传学异常。

 

受到治疗难治性SAA有效的鼓舞,2012年我们在NIH 开放了一项研究以探讨艾曲波帕加入IST治疗初治的SAA。如果艾曲波帕能够扩大造血干细胞池,可以在造血干细胞大量损伤之前尽早介入,能够增加血液恢复的可能性,促进克隆多样性,从而限制向MDS的克隆演变。在这项进行了一半的研究中,给予HATG/CSA的同时给予固定剂量艾曲波帕6个月。在上届美国血液学学会上介绍了92例患者的中期分析,6个月后所有治疗组的总体反应率(86%)和完全反应率(37%)增加。更令人惊讶的是,在接受艾曲波帕治疗的患者中,高达94%没有延迟,在ATG治疗的第1天,6个月时获得治疗反应,其中60%是完全反应。治疗组中,中性粒细胞恢复的中位时间(中性粒细胞绝对数>200/μL)仅为8d,32d后可脱离输血小板。10%患者出现转氨酶和胆红素水平升高(2~3级),2例患者出现严重的皮肤反应而需停药,没有出现剂量限制性毒性。有7/92(8%)出现细胞遗传学异常,其中5例为7号染色体异常,中位随访时间19个月。因此,需要进一步随访以评估艾曲波帕对远期事件的影响。欧洲血液和骨髓移植小组发起的比较标准IST有无艾曲波帕的随机、安慰剂对照、严重心血管事件(RACE)试验(随机ATG、CSA和艾曲波帕),将有助于量化综合方案对远期事件的影响。

 

五、遗传性AA

 

对于遗传性AA 的非移植治疗通常是支持性的。端粒异常的患者通常被认为对IST无效,但我们已观察到一些端粒酶逆转录酶(TERT)和端粒酶RNA组分(TERC)遗传突变的成年人,血常规有所恢复。从获得性AA患者的结果数据推断,在IST后可能增加复发和克隆演变的风险。这种风险在端粒疾病是否存在,需要长期的研究来进一步明确评估。

 

六、雄激素

 

雄激素如司坦唑醇或达那唑,自20世纪中期开始用于治疗AA 的血细胞减少,并获得成功。然而在与端粒疾病相关的遗传性骨髓衰竭患者中,性激素特别有效。在使用IST 前的初始研究中,一些对雄激素治疗有反应的患者可能有端粒缺陷。体外实验表明,性激素可直接调节TERT 以增加CD34+造血细胞端粒酶活性,改善端粒功能障碍小鼠模型的血常规,这些阐明了可能的作用机制。

 

在端粒疾病中,负责端粒延长和修复的基因中的种系突变导致加速的端粒消耗,患者产生骨髓衰竭、肝硬化、肺纤维化和癌症的风险增加。据报道,一个TERT 基因突变的患者在雄激素治疗中端粒长度增加,在一项大部分是儿科端粒疾病的回顾性分析中,11/16(69%)患者接受雄激素治疗时临床血常规改善显著。在NIH的一个1/2期研究中,长期达那唑预先使用于患有端粒病的成年队列,这项研究的目的是评价药物对端粒长度、造血、肝和肺功能障碍的影响,治疗的主要目标是减缓端粒的加速磨损,在4年的过程中,这项研究在招募27例患者后被提前停止,所有患者在2年内端粒丢失都被阻止,出乎意料的是,11/12(92%)的患者随着血常规的改善获得了端粒长度的增加。血液学改善也大多发生在2年内:19/24(79%)在3个月,10/12(83%)在24个月;达那唑的最大剂量设定为800mg/d,可能导致对达那唑的已知低度不良反应的高频率:肝酶升高和肌肉痉挛的发生率分别为41%和33%。

 

对范可尼贫血患者的回顾性分析报告显示,雄激素对遗传性骨髓衰竭可产生多系的血液学反应。最常用的雄激素是司坦唑醇,但合成雄性激素如达那唑也表现出一定的有效性。血细胞计数的改善通常发生在开始治疗的3~4个月,红细胞和血小板最为明显,一些患者可获得长期稳定的血常规改善。雄激素应考虑用于血常规恶化,只能依赖HSCT,但缺乏匹配供者进行HSCT的患者。雄激素的不良反应可能限制了其应用,其在范可尼贫血患者中经常发生AA向MDS/AML转化,需要谨慎监控。

 

综上所述,非移植治疗AA患者在近5年取得较大进步。马ATG/CSA应作为标准的免疫抑制方案,而兔ATG和阿仑单抗可作为复发或对IST初始治疗无效时的有效挽救性治疗。艾曲波帕是近30年来第1个被美国FDA批准应用于AA 的治疗药物,现被认为是IST治疗无效的难治性SAA的治疗选择。将艾曲波帕加入标准IST中对于初治SAA显示出有前景的方案,并且可以最终成为标准方案,但需进一步的长期随访来评估晚期事件。一个典型的从基础研究到临床应用的方法发现,患有端粒病或极短端粒的患者可以从雄激素的治疗中受益。


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