2016年英国成人再生障碍性贫血指南要点

　　近来，英国血液标准委员会修改并颁布了成人再生障碍性贫血(再障)的指南，较之前版部分内容变动较大，特讲一些重点和更新点如下。

　　该指南目的是给再障的诊治一个清晰指导，但同时强调这并不会适用每个病患，签于患者有各自具体情况，应结果个体情况而做调整。

　　1 再障的诊断

　　起码满足以下3项中2项条件：

　　血红蛋白(Hb)<100 g/L,血小板<50×109/L,中性粒细胞绝对值<1.5×109/L。多数再障(70-80%)是特发性的，但是尚无某一个实验或检查能够确定诊断再障，所以再障依然是排除性诊断：

　　(i)排除其他导致全血细胞减少或骨髓增生低下的原因;

　　(ii)排除先天性骨髓造血功能衰竭症;

　　(iii)查找潜在的病因;

　　(iv)记录发现的细胞遗传学异常和PNH克隆。

　　再障分型依然是重型再障、非重型和超重型。

　　重型再障(SAA)满足标准：

　　骨髓增生度<25% (或增生度在25–50%，但残留造血细胞<30%),并满足以下条件中2个:

　　(i)中性粒细胞绝对值<0.5 ×109/L

　　(ii)血小板<20×109/L

　　(iii)网织红细胞<20×109/L

　　超重型再障(Very Severe AA, VSAA)者中性粒细胞绝对值<0.2×109/L，非重型再障者(Non-severe AA, NSAA)符合再障标准，但指数未达到重型和超重型。之前有黄疸史者要考虑肝炎相关性再障。

　　2 再障检查项目

　　全血细胞分析，包括血细胞涂片。机器自动网织红细胞计数多不准确，建议人工计数，或者机器自动计数调整为网织红细胞<60×109/L。

　　HbF测定，对儿童患者的预后有知道意义。DEB试验用于鉴别Fanconi贫血，一般建议在50岁以下人群中做，但在也有发现50岁以上的Fanconi贫血，故若怀疑Fanconi贫血，不必受限于年龄。GPI-FLAER用于对PNH筛查。常规检查VitB12和叶酸水平。肝功能有助于提示是否为肝炎相关性再障。抗核抗体和抗双链DNA抗体助于鉴别免疫相关性血细胞减少症。

　　肝炎病毒A/B/C、EBV、CMV、HIV和微小病毒B19应常规检查,但多数肝炎相关性再障的嗜肝病毒检测是阴性。EBV、CMV是造血干细胞移植前必检项目。HIV多引起单系血细胞减少，微小病毒B19常致纯红再障，但偶有再障的报道。

　　胸片、B超等影响学检查有助于发现心脏、肾脏乃至骨骼畸形者，为先天性造血功能衰竭症诊断提供线索。脾和淋巴结肿大则提示可能罹患恶性血液病。

　　新兴检查：端粒长度检测、二代测序和单核苷酸多态性阵列核型分析，尚未用于再障诊断的常规检查，结果非常有意义但是仍待进一步研读。

　　3 再障支持治疗

　　必须输注血液制品维持好生活质量。

　　血红蛋白水平应维持在一定阈值，但具体数值依个体的合并症情况定。

　　预防性输注血小板水平的阈值在10×109/L，若伴有额外出血风险，如发热，脓毒血症，建议选择更高的预防性输注水平：20×109/L。在稳定状态，未予以积极治疗，不推荐常规预防性输注血小板。出现2级以上慢性出血症状和体征(WHO标准，)，予以止血治疗。ATG治疗开始和使用期间维持血小板在20×109/L水平。常规只需要一个成人标准的治疗量。

　　在使用ATG或Alemtuzumab(抗CD52)治疗期间，应输注辐照的血制品。所有接受异基因造血干细胞移植者应输注辐照的血制品。

　　去铁治疗依患者个体情况定，移植成功后可以静脉放血解决铁超负荷。

　　严重中性粒细胞缺乏的再障应该按照属地政策预防使用抗生素和抗真菌药物。使用免疫抑制治疗(immunosuppressive Therapy, IST)期间应该预防抗病毒治疗。但是预防抗卡氏肺孢子虫不必要。

　　4 再障免疫抑制治疗(immunosuppressive Therapy, IST)

　　标准的一线IST是ATG联合环孢菌素(在英国是马ATG)。

　　以下患者选择IST一线治疗：

　　(1)需要治疗的非重型再障(输血依赖、出血、感染和积极要求改变疾病状态者);

　　(2)没有同胞相合供体的重型/超重型再障;

　　(3)年龄>35-50岁的重型/超重型再障。

　　第一疗程ATG后复发，或者第一疗程无效，但是无合适无关供体者，可以行第二疗程ATG。

　　ATG必须在有经验医学中心住院使用。

　　不推荐在无干细胞支持下使用中高剂量环磷酰胺治疗再障。

　　IST后，不建议使用疫苗，包括流感疫苗，因理论上有诱发疾病复发风险。

　　5 再障异基因造血干细胞移植

　　所有潜在移植候选再障患者应该在诊断时即行HLA配型，以备寻找可能需要的相关或无关供者。

　　要精确评价是否为阵发性睡眠性血红蛋白尿症、骨髓增生异常综合征，因为不同疾病的预处理方案各异。漏诊先天性再障可能会致命，因为：i先天性再障必须避免移植的毒性;ii避免选择的供体不合格。异基因造血干细胞移植还要进行合并症评分或类似积分评价。替代造血干细胞移植的方法，如IST，应该在移植计划中也积极准备。

　　造血干细胞移植是年轻和成人SAA的首选，但是对于35-55岁之间患者要仔细评价移植合并症。无关供体移植应该在IST1疗程无效后考虑。对于无合适供者使用替代供体进来取得了长足的进步，但是这些移植策略仍然处于实验阶段，需要参考专家意见，对于替代供体移植目前仅允许使用欧洲骨髓移植SAA工作组(SAAWP)批准的方案。

　　6 老年再障的治疗

　　老年再障治疗选择应进行个体化评价，尊重他们的具体愿望，因为对于该人群至为重要的是生活质量。ATG 和 CSA能使血象较快恢复，值得选择，当然单用CSA或者雄激素也是可以的。不适合IST，拒绝或者不耐受IST患者应给与最佳支持治疗。欧盟已批准艾曲波帕治疗IST难治性再障，或之前经过重度治疗的不适合移植的患者。应长期仔细检测克隆演化，或参加临床研究方案。

　　7 妊娠相关再障的治疗

　　妊娠相关再障的治疗主要是支持治疗，维持血小板在20×109/L。如果需要，可以使用CSA，在妊娠时是安全的。诊断再障时，应该筛查PNH克隆，若阴性，则每6个月1次，至2年，然后每年一次，直至有症状或体征出现。若检出PNH克隆，前2年每3月查一次，只有在PNH克隆稳定后测可以降低检查频度。约50%再障可以检出小PNH克隆，而无溶血表现。大PNH克隆有临床意义，可以导致溶血，增加血栓发生风险。存在小/中等PNH克隆不影响再障患者关于造血功能衰竭的治疗选择。新的PNH患者应该在PNH全国服务处登记，以便检测PNH并发症，和评价抗补体治疗。