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Blinatumomab 可致急性淋巴细胞白血病免疫表型转化

时间:2017年01月22日 本站原创 佚名

  Blinatumomab 可致急性淋巴细胞白血病免疫表型转化

  CD19 是一种始终表达于 B 系急性淋巴细胞白血病细胞的抗原,而 blinatumomab 是针对介导细胞毒性 T 细胞与表达 CD19 的癌细胞结合的特异性靶向治疗药物,主要用于复发 / 难治费城染色体阴性(Ph-)的前体 B 细胞急性淋巴细胞白血病(BCP-ALL)。

  在 BCR-ALL 治疗过程中细胞谱系由淋巴转为髓系是相当罕见的, 少数报道显示,通常伴随 MLL 基因转变,常发生于儿童时期。来自密西根州海伦狄维士儿童医院血液及骨髓移植中心的 Duffner 博士等报道了一例 BCR-ALL 患者接受 blinatumomab 治疗后发生谱系改变,并且伴有 CEBPα 改变和 CD2 表达的病例,该文章发表在近期的 Leukemia,具体如下:

  患者,女,22 岁,因白细胞数值 100.2 X 109/L 前来就诊,流式细胞免疫表型:CD33 表达弱阳性;CD14、CD15、 CD163 表达阴性,基本符合 BCR-ALL 诊断。骨髓液的染色体结果为:46,XX,ins(4; 11),(q21; q21q23),预后较差。患者接受了 VDLP(长春新碱、柔红霉素、培门冬酰胺酶、泼尼松)诱导治疗方案,在治疗第 29 天 的微小残留(MRD)结果为 0.13%。

  患者接受了巩固治疗方案,包括鞘内注射甲氨蝶呤、环磷酰胺、阿糖胞苷、长春新碱,静脉应用培门冬酰胺酶及口服巯基嘌呤,然而在治疗结束后的骨髓流式检测发现 1.2% 原始细胞,并且脑脊液检测中的有核细胞约 15% 为幼稚细胞。

  再次调整患者的治疗方案,鞘内注射药物改为阿糖胞苷、甲氨蝶呤、氢化可的松,静脉滴注米托蒽醌、长春新碱、培门冬酰胺酶及口服地塞米松。即便如此,随后的 MRD 检测结果:0.019%。

  研究者为使患者 MRD 实现阴性或最低水平,对比骨髓移植与 blinatumomab 的优缺点,并征得患者同意后决定给予 28 天的 blinatumomab 治疗。在应用 blinatumomab 治疗前,骨髓活检显示原始细胞比例占 4%(图 a)。流式细胞分析发现约 3.9-4.6% 的细胞与 BCP-ALL 免疫表型相符合,染色体核型分型仍表现为 t(4; 11),但也出现更多的异常的二倍体,可能是克隆演变开始信号。

QQ截图2016a.jpg

  该患者对 blinatumomab 治疗耐受性较好,除了首次输注后出现轻微的低体温、头痛、胸部及肌肉不适,再次应用时没有出现这些不良反应。在 blinatumomab 治疗开始第 15 天,患者骨髓形态学及流式细胞检查均未发现幼稚细胞,染色体分析为 ins (4; 11),也未出现异常克隆; FISH 检测出 13/1000 的 MLL 重排阳性细胞。

  治疗结束后的流式细胞术检测未发现白血病细胞,染色体及 FISH 分析发现 ins (4; 11) 存在并有更多复杂核型,骨髓形态学表现为 15~20% 的非典型大细胞,可能为单核细胞分化。8 天后再次骨髓穿涂片手工发现细胞中有 42% 大细胞(图 b)。流式分析识别出大细胞占总数约 30%,具有单核细胞的表型。

QQ截图2016b.jpg

  免疫表型的转变可能有几种原因,首先,此类小规模谱系转变的白血病类型很可能在诊断前已经发生;第二,可能是抗体启动选择的结果,这通过「从根除到逃避」的治疗策略可能影响了 B 细胞 - 骨髓前体的恶性多能干细胞以及 B 细胞的祖细胞,并且异常核型 ins(4;11)贯穿病变始终,尽管在疾病过程中缺乏诊断任何髓 / 单核细胞标记物,但这表明白血病细胞群发生克隆演变。

  到目前为止,只有 6 个 MLL 重排的成年患者在 blinatumomab 试验中被报道,因此也尚不清楚对于 MLL 重排的 BCP-ALL 患者在接受 blinatumomab 治疗同时,是否增加急性白血病的「谱系开关」转换的风险。

  因此这种情况下,在针对伴有 MLL 重排的 BCP-ALL 患者靶向治疗,我们建议接受 blinatumomab 前进行微小残留如定量 PCR MLL-AF4 检测。


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