过去三十年来，造血干细胞移植以及免疫抑制治疗（IST）的发展使我国重型再生障碍性贫血（SAA）的预后显著改善，但仍存在许多未被满足的需求，例如IST无法完全缓解的SAA的治疗。

近日，诺华中国宣布，经典小分子非肽类促血小板生成素受体激动剂（TPO-RA）瑞弗兰^®（艾曲泊帕）获得中国国家药品监督管理局（NMPA）批准，用于既往对IST缓解不充分的SAA患者。该适应症是继成人和6岁及以上儿童慢性免疫性（特发性）血小板减少症（ITP）之后，艾曲泊帕在中国获批的又一适应症，也为中国难治性SAA的治疗提供了新的解决方案。

1/3患者输血依赖，SAA后续治疗面临多重挑战

SAA是由多重发病机制引起的严重骨髓造血衰竭性疾病，由于中性粒细胞缺乏和血小板极度减少，患者常出现危及生命的严重感染和出血，需要积极治疗^[1,2]。造血干细胞移植和IST是我国初诊SAA患者的主要治疗方案，但受限于供者、患者年龄、身体状况等因素，临床上很多患者会首先接受IST治疗^[2]。然而，约1/3的SAA患者无法经由IST治疗实现完全缓解，这些患者通常伴有持续且严重的血细胞减少以及造血干、祖细胞缺乏^[3]。同时由于长期反复输血支持治疗，部分SAA患者发生铁过载^[4]。这些因素导致IST缓解不充分的SAA患者的后续治疗策略和治疗方法存在极大挑战。

艾曲泊帕具备多重机制，高度契合SAA的发病机制及治疗需求

艾曲泊帕是一种口服、非肽类TPO-RA，通过与造血干/祖细胞表面的TPO受体结合，刺激残存造血干/祖细胞体内扩增而恢复造血^[5]。由于其与TPO受体的跨膜域结合，与内源性TPO的作用位点不同，避免了竞争性结合，并可在血小板生成过程中发挥协同增效作用^[6]。因其结合位点的差异，在干扰素γ（IFN-γ）介导的炎症条件下，艾曲泊帕仍可发挥刺激和维持造血干/祖细胞增殖的作用^[6]。其次，艾曲泊帕具有铁螯合作用，可减少铁过载SAA患者的细胞内铁，有助于预防长期多器官并发症并改善骨髓功能^[7,8]。此外，艾曲泊帕还具有免疫调节作用，可间接促进造血恢复^[8]。艾曲泊帕具有多重调节机制，高度契合SAA的发病机制及治疗需求，可为SAA患者带来多重获益。

图1 艾曲泊帕的作用机制^[9]

艾曲泊帕的获益确切，疗效有丰富临床研究及真实世界数据支撑

自2012年美国国立卫生研究院（NIH）II期研究报告艾曲泊帕治疗IST难治性SAA的疗效和安全性开始，国内外多项研究均已证明艾曲泊帕治疗难治性SAA有效且耐受性良好^{[3,10,11,12,13]}。在关键性II期研究中，难治性SAA患者经艾曲泊帕治疗后的血液学缓解率为40%，部分患者能保持较持久的三系血细胞反应，且随着治疗周期的延长，三系血细胞反应率升高，血小板输注需求减少^[3,10,11]。

图2 艾曲泊帕治疗期间各系血细胞的缓解患者^[10]

在中国的注册研究中，艾曲泊帕治疗26周时任意一系血液学缓解率为70%，患者获得血液学缓解的中位时间为10周，基线时血小板输注依赖的患者中80%在艾曲泊帕治疗26周后血小板输注需求减少或摆脱血小板输注依赖，减轻了患者医疗需求和经济负担^[12]。中国多中心调查显示，艾曲泊帕治疗可加快血液学反应的获得，改善血液学反应质量^[13]。因其良好的疗效，艾曲泊帕已在美国、欧洲、日本等多个国家/地区获批初治SAA和/或复发/难治SAA的适应症。

图3 艾曲泊帕治疗26周（主要研究终点）和13周（次要研究终点）时的血液学缓解率^[12]

推动SAA治疗发展，未来可期

过去十年，经典TPO-RA艾曲泊帕的加入推动了再生障碍性贫血治疗的发展与变革，TPO-RA联合IST方案正逐步成为SAA的主要治疗方案。艾曲泊帕治疗难治性SAA适应症在国内获批仅是开始，相信随着国内注册临床研究数据的公布及真实世界数据的积累，艾曲泊帕将为更多中国SAA患者带来福音。