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再生障碍性贫血中西医结合诊疗指南要点精彩盘点

时间:2023年10月09日 互联网 yatao

2023年8月19日是第六个中国医师节,今年医师节的主题是:勇担健康使命,铸就时代新功。长久以来,中国医师以守护人民健康为己任,博采众长,中西并重,融合贯通中西医诊疗方案,为人民带来更强守护。对于再生障碍性贫血(AA),西医主要采用免疫抑制治疗(IST)和/或异基因造血干细胞移植(Allo-HSCT)治疗,在西医治疗基础上结合中医药治疗可提高疗效。2023年,中国中西医结合学会、中华中医药学会、中华医学会联合发布《再生障碍性贫血中西医结合诊疗指南》,本指南综合历年中、西医研究成果和文献,就AA的术语定义、诊断和中医证型诊断、中西医结合治疗的路径、方案进行归纳、总结和推荐。为了加深中西医临床医师对AA的认识与理解、规范中西医治疗管理,值此中国医师节之际,本文对指南中的关键信息进行解读,以供广大血液科、中医科以及中西医结合相关科室医疗人员参考应用。

学问思辨——完善AA中西医诊断方案

AA的精准诊断对于AA治疗及患者预后至关重要,完善AA中西医诊断方案不容忽视。

AA西医诊断标准:

西医诊断标准包括:

1、全血细胞计数减少,成熟淋巴细胞比例相对增高。至少符合以下三项中两项:血红蛋白(HGB)<100g/L;血小板计数(PLT)<50×109/L;中性粒细胞绝对值(ANC)<1.5×109/L。血涂片中性粒细胞无病态造血(胞浆可见中毒颗粒)、无异常血小板。

2、骨髓检查:骨髓涂片多部位(不同平面)骨髓增生减低或重度减低;骨髓小粒空虚,非造血细胞比例增高;巨核细胞明显减少或缺如;红系、粒系细胞均明显减少。骨髓活检(髂骨)全切片增生减低,造血组织减少,脂肪组织和(或)非造血细胞增多,网硬蛋白不增加,无异常细胞。

3、除外引起全血细胞减少和骨髓低增生的其它疾病(C级推荐,Ⅳ级证据)。

中医证型诊断:

中医证素是辨证分型的主要参考依据。本指南首次结合AA的中医病机特点、专家经验及研究文献,归纳出AA的常见病位证素主要在肾(髓)、脾胃和肝,涉及心、肺,常见病性证素为气虚、血虚、阳虚、阴虚、热毒、瘀血和湿浊证(B级推荐,Ⅲ级证据)。重髓劳气、血、阴、阳亏虚程度更重,热毒证更常见(B级推荐,Ⅲ级证据)。详见表1、2。

表1.常见病位证素

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表2.常见病性证素

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枝分缕解——优化AA中西医结合治疗方案

AA临床分为重型AA(SAA)、极重型AA(VSAA)和非重型AA(NSAA)三型,NSAA可进一步分为输血依赖型(TD-NSAA)和非输血依赖型(NTD-NSAA)。近年来,中西医联合治疗发展突飞猛进,针对不同分型制定对应治疗方案,可提高疗效,为患者带来更多治疗希望。

NSAA的中西医结合治疗:

本指南根据《再生障碍性贫血诊断与治疗中国指南(2022年版)》内容,新增NSAA西药治疗推荐。NTD-NSAA的西医治疗推荐环孢素A(CsA)和/或雄激素。如疾病进展至输血依赖,或初始诊断即为TD-NSAA,应按照SAA的方案进行治疗。西医治疗基础上结合中医辨证论治,可以提高疗效、改善症状,使患者获益。对肝脾肾不足、气血阴阳亏虚为主要表现的AA患者,推荐可使用中成药联合雄激素、免疫抑制剂(ATG、环孢素)等常规治疗。

SAA/VSAA的中西医结合治疗:

SAA/VSAA的一线治疗方法包括人类白细胞抗原(HLA)相合Allo-HSCT和以抗胸腺细胞球蛋白(ATG)联合CsA为基础的IST。年龄≤35岁,有HLA相合同胞供者(MSD)的SAA患者首选Allo-HSCT治疗(A级推荐,Ⅰb级证据),而年龄>50岁的患者首选IST治疗(A级推荐,Ⅰb级证据)。近年来由于HSCT技术的提高,对无MSD的年轻SAA患者也可首选替代供者Allo-HSCT,包括HLA相合无关供者(MUD)移植和亲缘单倍体供者(HID)移植(B级推荐,Ⅱb级证据)。年龄介于35-50岁的SAA患者可以根据个人意愿、治疗中心的技术水平,选择MSD Allo-HSCT或IST治疗。治疗流程见图1。

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图1.SAA/NSAA患者治疗流程图

对于选择Allo-HSCT的患者,围移植期可结合中医治疗以提高疗效。移植前期以补肾填精,健脾益气生血为主。同时对于感染及出血症状较重的SAA患者应当加以清热解毒、凉血止血(C级推荐,Ⅳ级证据)。移植前预处理推荐结合辨证结果采用填精益髓、阴阳双补或以调理脾胃为主(C级推荐,Ⅳ级证据)。移植期推荐以扶助正气为主(C级推荐,Ⅳ级证据)。移植后期若植入的外髓元与脏腑功能不相协,推荐采用调和肝脾、和解少阳、扶正祛邪、和胃降逆等治法(C级推荐,Ⅳ级证据)。

对于选择IST治疗的患者,联用促血小板生成素受体激动剂(TPO-RA)能进一步提升IST疗效。TPO-RA治疗SAA的疗效已经得到证实,针对不适合移植的SAA患者,本指南新增治疗方案,目前推荐IST联合TPO-RA方案为不适合移植的SAA患者一线治疗方案(A级推荐,Ⅰb级证据),同时梳理TPO-RA治疗SAA患者临床证据进一步凸显TPO-RA获益。一项前瞻性研究评估了海曲泊帕联合IST作为SAA患者一线治疗方案的疗效,研究入组了32例初治SAA患者接受海曲泊帕联合IST治疗,以96例接受IST单独治疗的SAA患者作为对照。结果显示,与对照组相比,加用海曲泊帕的患者3个月和6个月完全缓解(CR)率更高(图2),6个月的总有效率更高(图3),即在IST基础上加用海曲泊帕可更快起效和达到 CR。

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图2.对照组与加用海曲泊帕组患者CR率

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图3.对照组与加用海曲泊帕组患者6个月的总有效率

难治性AA(RAA)的中西医结合治疗:

RAA指一次IST治疗失败的患者。在IST治疗失败后,年龄50岁以下的患者,或50岁以上体能状态较好的患者,可考虑进行Allo-HSCT,包括MSD-HSCT,以及MUD、HID、脐带血等替代供者Allo-HSCT(B级推荐,Ⅱb级证据)。如无可及供者,或年龄较大、身体条件较差可考虑二次IST(B级推荐,Ⅱb级证据),或参加临床试验(B级推荐,Ⅲ级证据),治疗流程见图4。经首次或二次IST治疗失败,病情进行性加重者,中医推荐解毒、凉血并用,同时调补阴阳以提高RAA疗效、减少输血依赖(B级推荐,Ⅱb级证据)。

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图4.RAA患者治疗路径图

AA的西医疗效如何评价

本指南推荐2000年Camitta疗效标准作为目前AA的西医疗效评价标准,见表3。

表3.AA西医疗效标准

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强势助力——海曲泊帕治疗AA获益已获验证

近年来,TPO⁃RA药物在AA治疗中的地位日渐突显,本指南及《再生障碍性贫血诊断与治疗中国指南(2022年版)》均推荐TPO-RA联合IST方案为不适合移植的SAA患者一线治疗方案及海曲泊帕用于AA患者,且本指南指出IST治疗加用海曲泊帕疗效显著,海曲泊帕用于难治性SAA仍然有效1,2。未止步于此,海曲泊帕联合治疗的疗效仍在继续探索,两项2023 EHA大会最新发布研究分别显示,海曲泊帕联合CsA治疗儿童NSAA患者3个月后,总缓解率为73.3%3;海曲泊帕联合CsA治疗TD-NSAA患者,中位随访时间8.2个月,74%的患者在>1个谱系中有治疗反应,至血液学反应的中位时间为6.1周4。

结语

《再生障碍性贫血中西医结合诊疗指南》对AA中西医诊疗方案进行优化,盘点如下:

1. 针对AA诊断,归纳出AA常见病位证素主要在肾(髓)、脾胃和肝,涉及心、肺,常见病性证素为气虚、血虚、阳虚、阴虚、热毒、瘀血和湿浊证,并对相关内容进行概括;

2. 针对NSAA治疗,推荐环孢素和/或雄激素作为NTD-NSAA西医治疗方案;

3. 针对不适合移植的SAA患者治疗,推荐IST联合TPO-RA方案作为不适合移植的SAA患者一线治疗方案;

4. 针对AA的西医疗效评价,推荐2000年Camitta疗效标准作为目前AA西医疗效评价标准。

《再生障碍性贫血中西医结合诊疗指南》的发布有助于进一步规范AA中西医结合诊疗管理,提高疗效。另外,海曲泊帕作为新一代口服、小分子非肽类的TPO-RA类药物用于AA治疗,临床获益明显,可进一步为中国医师诊疗助力。

注:

表4.本指南证据分级及划分标准

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表5.本指南推荐等级及划分标准

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参考文献

1.中国中西医结合学会,中华中医药学会,中华医学.再生障碍性贫血中西医结合诊疗指南.2023.1-33.

2.中华医学会血液学分会红细胞疾病(贫血)学组.中华血液学杂志.2022;43(11):881-888.

3.Lixian Chang,et al.2023 EHA.Abstract:P792.

4.Yuemin Gong,et al.2023 EHA.Abstract:PB2049.